Erhöhte Anti-Tumoraktivität natürlicher Killerzellen durch Verlust von CDK8

(15.04.2018) Das menschliche Immunsystem hat mit natürlichen Killerzellen eine angeborene Waffe gegen Krebs- und virus-infizierte Zellen. Je höher die NK-Zell-Aktivität desto höher ist deren Wirkung gegen den Tumor.

ForscherInnen der Vetmeduni Vienna zeigten nun in Cancer Immunology Research, dass die NK-Zellaktivität noch weiter gesteigert werden kann, wenn ihnen das Gen CDK8 genommen wird. Eine tragende Rolle von CDK8 ist bisher primär von Seiten des Tumors bekannt: dort ist es häufig überaktiviert und seine Ausschaltung ist Ziel aktueller Studien.

Vetmeduni Vienna Wie Krebszellen es schaffen, sich trotz der Kontrolle durch das Immunsystems zu vervielfältigen, beschäftigt die Forschung seit Jahrzehnten. Um die Aktivität des körpereigenen Immunsystems gegen den Tumor zu verstärken, wird derzeit an sogenannten Immuntherapien geforscht.

ForscherInnen des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie der Vetmeduni Vienna um Erstautorin Agnieszka Witalisz-Siepracka machten nun einen großen Schritt und zeigten, wie die Aktivität von NK Zellen gegen den Tumor gesteigert werden kann. Um dies zu erzielen bedarf es der Ausschaltung des Gens CDK8. CDK8 ist eine sogenannte Zyklin-abhängige Kinase. Als solches aktiviert es eine Reihe an lebenswichtigen Faktoren in der Zelle. Ist es überaktiviert, bedeutet dies, die Zelle kann entarten.

In ihrer Studie in Cancer Immunology Research setzten die ForscherInnen bewusst einen Fokus auf das tumor-überwachende System. Sie konnten zeigen, dass CDK8 in NK Zellen eine besondere Rolle erfüllt.

Dort unterdrückt es deren Aktivität. Dem Team gelang es, durch das Ausschalten von CDK8 das Tumorwachstum in Mauspatienten signifikant zu hemmen. Witalisz-Siepracka interpretiert diese Beobachtung so: „Durch den Verlust von CDK8 wurden die NK-Zellen verstärkt aktiviert. Sie wurden sozusagen „scharf gemacht“. Ihre Fähigkeit zu killen stieg, der Tumor schrumpfte.“

Diese Studie baut somit auf einer vor kurzem veröffentlichen Publikation derselben Forschungsgruppe auf. Bereits damals postulierten sie eine tragende Rolle von CDK8 in der „Killing-Aktivität“ von NK Zellen an Zellkulturmodellen.

Nun gingen sie einen wesentlichen Schritt weiter und transferierten ihr Wissen auf das Tumorgeschehen in vivo.  „Im lebenden Organismus war dies bisher nicht bestätigt“, so Witalisz-Siepracka. „Da es derzeit eine Reihe an prä-klinische Studien zur Entwicklung von CDK8 Inhibitoren gibt, wollten wir feststellen, welche Effekte das Ausschalten von CDK8 auf NK Zellen hat.“

„Scharf machen“ einer immunologischen Waffe durch das Abschalten von CDK8

Diese Forschungsergebnisse erzielten die ForscherInnen mit Hilfe von speziell gezüchteten Mäusen. Bei diesen Mäusen war CDK8 in den NK-Zellen gezielt deletiert. „Wir brauchen eine neue Klasse an CDK8 Inhibitoren als Immuntherapeutikum.

Ein solcher Inhibitor müsste den Abbau des gesamten Proteins verursachen. Zusätzlich zum tumorzell-intrinsischen Effekt, würde das Immunsystem gegen die Tumorzellen aufgebracht werden.

Ein doppelter Schlag gegen die Krebszellen wäre somit erreicht.“  Letztautorin Veronika Sexl fasst die Ergebnisse wie folgt zusammen: „Das Ausschalten von CDK8 könnte ein vielversprechender Weg sein, den Tumor mit körpereigenen Waffen zu bekämpfen”.

Publikation

Der Artikel „NK Cell–Specific CDK8 Deletion Enhances Antitumor Responses“ von Agnieszka Witalisz-Siepracka, Dagmar Gotthardt, Michaela Prchal-Murphy, Zrinka Didara, Ingeborg Menzl, Daniela Prinz, Leo Edlinger, Eva Maria Putz und Veronika Sexl wurde in Cancer Imunology Research veröffentlicht.
http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/early/2018/03/20/2326-6066.CIR-17-0183.long



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