Enzym, das Krebs wachsen lässt, steuert auch Immunsystem

(29.01.2013) Vier unterschiedliche Formen des Enzyms PI3K werden in für die Tumorabwehr wichtigen Zellen des Immunsystems, den T-Zellen, hergestellt. Daher ist man bisher davon ausgegangen, dass diese Formen auch füreinander einspringen können. Eva Maria Putz und Michaela Prchal-Murphy von der Vetmeduni Vienna und ihre Kollegen zeigen nun, dass dem nicht so ist.

Das Fehlen oder das Hemmen einer der vier Enzymformen, von PI3K-Delta, schränkt die körpereigene Abwehr von Krebszellen stark ein.

Bereits laufende und an sich vielversprechende klinische Studien an Patienten, bei denen die Wirksamkeit einer spezifischen Hemmung ebendieses Enzyms zur Therapie von Blutkrebs untersucht wird, müssen nun unter einem neuen Blickwinkel betrachtet werden. Langzeitbehandlungen mit diesen Inhibitoren könnten sich fatal auswirken, warnen die Wissenschafter in ihrer Publikation, die jüngst bei „PLoS ONE“ erschienen ist.

Die Bedeutung dieser Ergebnisse ist weitreichend und die Autoren wurden eingeladen, ihre Arbeit in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift „Oncoimmunology“ zu diskutieren.

Die meisten Gewebearten weisen mehr als eine der vier unterschiedlichen Formen des Enzyms PI3K (Phosphatityl-Inositol-3-Kinase) auf. Zwei dieser Formen, PI3K-Gamma und PI3K-Delta, sind fast ausschließlich in Blutzellen zu finden. Erste Hinweise deuteten darauf hin,  dass PI3K-Delta die Produktion von Wachstumsproteinen, so genannter Zytokine, in T-Zellen steuert.

Die genaue  Bedeutung und Funktion dieser wichtigen Enzyme in zytotoxischen T-Zellen wurde bisher jedoch nicht untersucht. Zytotoxische T-Zellen sind Immunzellen, die Krebszellen und virusinfizierte Zellen erkennen und vernichten.

Aktuell wird ein neues Medikament gegen Blutkrebs klinisch getestet, das spezifisch das Enzym PI3K-Delta hemmt. Forscher erhofften sich eigentlich, dass damit bestimmte Blutkrebsarten erfolgreich behandelt werden können. Um schädliche Nebenwirkungen auszuschließen, ist es wichtig, auch die Folgen einer Langzeitbehandlung mit PI3K-Delta-Hemmern im Detail zu untersuchen.

Hierfür liefert vor allem das Mausmodell unverzichtbare Daten, denn nur im Gesamtorganismus kann man die Summe therapeutischer und toxischer Effekte abschätzen.

Immunantwort wird stark reduziert

Im Rahmen einer seit langem bestehenden Zusammenarbeit mit Kollegen an der Medizinischen Universität Wien – im Besonderen der Pharmakologin Eva Zebedin-Brandl – sowie mit Partnern aus Deutschland und Japan, verglichen Eva Maria Putz und Michaela Prchal-Murphy von der Veterinärmedizinischen Universität Wien (Vetmeduni Vienna) die genauen Funktionen zytotoxischer T-Zellen von normalen Mäusen mit jenen von Mäusen, denen das Enzym PI3K-Delta fehlte.

In-Vitro-Experimente zeigten deutliche Unterschiede: T-Zellen ohne PI3K-Delta sind nicht in der Lage, normal zu reagieren und eine Immunantwort auszulösen. Auch die Ausstattung der T-Zellen war mangelhaft, wichtige Enzyme, die die Zellen zum Abtöten von Tumoren brauchen, fehlten fast vollständig.

In einer eleganten Reihe von Experimenten konnten Putz und Prchal-Murphy ihre Ergebnisse in einem Tumormodell in Mäusen verifizieren; PI3K-Delta-defiziente Mäuse waren nicht in der Lage, Tumore effizient abzustoßen.

Therapie in Entwicklung: Sicherheitsbedenken

Die Abhängigkeit der Immunantwort vom Enzym PI3K-Delta kam für die Wissenschaftler überraschend. Die Konsequenz sind bedrohliche unerwünschte Nebenwirkungen bei langanhaltender Gabe von PI3Kinase Blockern. Diese Folgen könnten auch erst Jahre nach der therapeutischen Anwendung z.B. im Sinne von Zweittumoren auftauchen. Putz und Prchal-Murphy schildern die möglichen Folgen ihrer Studie: „Wir wussten bisher, dass die Hemmung von PI3K-Delta das Wachstum von Leukämiezellen entscheidend verlangsamt.

Dabei wird aber auch das Immunsystem bei seiner Arbeit stark behindert, was wiederum Nachteile für Krebspatienten in der Langzeitanwendung dieser Inhibitoren bringen könnte. Andererseits könnte die Hemmung von PI3K-Delta in T-Zellen von Vorteil für jene Patienten sein, die an Autoimmunerkrankungen leiden oder ein Organ transplantiert bekommen haben.“

Ohne Tierversuch nicht möglich

In Zeiten intensiver Diskussionen über Tierversuche belegt diese Studie deutlich den Wert von Tierversuchen für die Sicherheit von Patientinnen und Patienten. Der Bedarf an neuen Therapiekonzepten ist groß und auch das Bestreben der Firmen neue Wirkstoff so schnell wie möglich den  Patienten verfügbar zu machen. Ausführliche präklinische Studien sind nötig, um Sicherheitsrisiken abzuschätzen.

Das ist nur in der Komplexität eines Tiermodelles möglich, wie im Falle von PI3K-Delta gezeigt. Die Arbeit eröffnet ein potentielles neues Anwendungsfeld: PI3Kinase-Blocker könnten Patienten mit einer überschießenden T-Zell-Stimulierung und Immunantwort helfen, zum Beispiel bei bestimmten Autoimmunerkrankungen.

Der Artikel “PI3K Is Essential for Tumor Clearance Mediated by Cytotoxic T Lymphocytes” der Autoren Eva Maria Putz, Michaela Prchal-Murphy, Olivia Annabella Simma, Florian Forster, Xaver Koenig, Hannes Stockinger, Roland P. Piekorz, Michael Freissmuth, Mathias Müller, Veronika Sexl und Eva Zebedin-Brandl wurde in der renommierten Onlinezeitschrift “PLoS ONE” veröffentlicht (doi: 10.1371/journal.pone.0040852).

Der wissenschaftliche Artikel in PLoS ONE im Volltext online (Open Access):
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0040852

Der Kommentar “PI3K - One man´s meat is another man´s poison“ der Autoren Michaela Prchal-Murphy, Eva Maria Putz, Michael Freissmuth, Veronika Sexl und Eva Zebedin-Brandl wurde in der renommierten Zeitschrift “OncoImmunology” veröffentlicht (OncoImmunology 2(1) 2013, pp.1–2).

Der Autorenkommentar in Oncoimmunology im Volltext online (Open Access):
http://www.landesbioscience.com/journals/53/article/22272/



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