Krebstherapie in neuem Licht – Wie der Verlust eines Zellproteins Krebszellen begünstigt und gesunden Zellen schadet

(01.06.2014) Januskinasen (JAKs) sind Proteine, die das Wachstum vieler Krebszellen fördern. Innerhalb dieser Kinasenfamilie kommt dem Protein JAK2 besondere therapeutische Bedeutung zu: seine Inaktivierung soll Krebs- und Blutkrebszellen abtöten.

Unklar war jedoch bisher, welche Auswirkung JAK2-Hemmung auf gesunde Blutstammzellen hat. KrebsforscherInnen um Veronika Sexl an der Vetmeduni Vienna zeigen, dass der Verlust von JAK2 in der Maus gesunde Blutstammzellen verschwinden lässt.

Die Krebszellen erhalten einen Wachstumsvorteil gegenüber den gesunden Zellen. Ob diese Ergebnisse auch auf Therapien in Menschen umsetzbar sind, wird künftig untersucht. Die Ergebnisse wurden im Journal Leukemia veröffentlicht.

Januskinasen stehen zurzeit als neue Therapieansätze im Rampenlicht der Krebsforschung. Im Mittelpunkt des Interesses steht das Protein JAK2. Durch dessen Hemmung wird versucht, chronische Erkrankungen des Knochenmarks, wie Myelofibrose und chronisch myeloische Leukämie (CML) zu heilen.

JAK2-Verlust bringt Vorteil für Leukämiezellen

ForscherInnen vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie an der Vetmeduni Vienna könnten nun ein Umdenken auf dem Gebiet der JAK2-Hemmung bewirken. Um die menschliche Krankheit möglichst gut nachzustellen, nutzten die Forschenden leukämiekranke Mäuse als Modell.

Im Experiment erhielten die Mäuse sowohl entartete, als auch gesunde Blutstammzellen, in denen JAK2 mittels genetischer Methoden ausgeschalten worden war. „Das Fehlen von JAK2 beschleunigte den Leukämieverlauf bei den Tieren drastisch“, so das Fazit der ForscherInnen.

Der JAK2-Verlust bewirkte bei Mäusen das Verschwinden der gesunden Blutstammzellen. „Die leukämischen Zellen hingegen blieben völlig unbeeindruckt, sie brauchen JAK2 nicht.

Dies hatte ein Ungleichgewicht zur Folge, indem die Anzahl leukämischer Zellen stark überwog, was letztendlich zu der Beschleunigung der Leukämieerkrankung führte“, so Eva Grundschober, eine der Erstautorinnen.

„Das Onkogen BCR-ABL, das in den leukämiekranken Mäusen vorhanden war, scheint für seine Aktivität JAK2 nicht zu benötigen. Für gesunde Zellen scheint JAK2 jedoch essenziell zu sein“, erklärt Erstautorin Andrea Hölbl-Kovacic.

JAK2 ist wichtig für das Überleben der Blutstammzellen

Eine nähere Untersuchung gesunder Stammzellen unterstützt diese Hypothese. Fehlt JAK2, können gesunde Stammzellen nicht überleben und keine Blutzellen nachbilden. In dieser Studie wurde mit Hilfe komplexer genetischer Modelle das gesamte JAK2 Protein entfernt.

Als nächsten Schritt wird man sich im Labor Sexl nun folgender Frage widmen: Wie vermittelt JAK2 die lebenserhaltende Wirkung auf gesunde Stammzellen? Welche Abschnitte des JAK2 Proteins sind dazu nötig und sind diese von derzeitigen Therapien betroffen?

Literatur

Der Artikel „Acceleration of Bcr-Abl+ leukemia induced by deletion of JAK2” von Eva Grundschober, Andrea Hoelbl-Kovacic, Neha Bhagwat, Boris Kovacic, Ruth Scheicher, Eva Eckelhart, Karoline Kollmann, Matthew Keller, Florian Grebien, Kay-Uwe Wagner, Ross L. Levine und Veronika Sexl wurde im renommierten Journal Leukemia veröffentlicht. doi: 10.1038/leu.2014.152 http://www.nature.com/leu/journal/vaop/naam/abs/leu2014152a.html