Stammzellen sind nicht direkte Akteure der Knorpelregeneration, sondern „nur“ Regisseure

(31.10.2017) Stammzellentherapie hat großes Potential für die Heilung von Knorpelschäden. Bislang war jedoch unklar ob die Stammzellen selbst für die Regeneration verantwortlich sind, oder ob sie sie lediglich auslösen.

Forschende der Vetmeduni Vienna konnten ihre Wirkung nun mit einem neuen System erstmals nachverfolgen und dieses Rätsel lösen. Nach der Injektion inszenieren Stammzellen den Heilungseffekt durch körpereigene Zellen und sind nicht selbst für die Knorpelgewebe-Regeneration verantwortlich.


Erstmals konnte mit unter anderem einem speziellen Mausmodell gezeigt werden, dass Stammzellen Knorpelgewebe nicht selbst regenerieren

Der in JCI-Insight publizierte Durchbruch gelang, da zum ersten Mal die Immunreaktion auf das für die Nachverfolgung der injizierten Zellen notwendige Trackingmolekül verhindert werden konnte.

Durch Therapie mit mesenchymalen Stammzellen, den sogenannten Vorläuferzellen des Bindegewebes, lassen sich große Erfolge etwa bei der Regeneration von Knorpelgewebe erzielen.

Wie die Stammzelltherapie zur erfolgreichen Heilung von geschädigtem Bindegewebe tatsächlich beiträgt, war bisher jedoch unklar. Ob die injizierten Zellen selbst die Regeneration vorantreiben, oder ob sie körpereigene Zellen dazu anregen, wurde lange gegensätzlich diskutiert.

Ein neue Strategie brachte nun Forschende vom Department für Biomedizinische Wissenschaft der Vetmeduni Vienna auf den richtigen Weg zur Lösung dieser Frage.

Sie knackten das Problem, dass ein sogenanntes Markerprotein erstmals nicht vom Immunsystem des Empfängers als körperfremd erkannt wurde und damit zur Abweisung der injizierten Stammzellen führte.

Aufgrund ihres neu entwickelten Modellsystems konnten sie nun beweisen, dass Vorläuferzellen nicht als direkte Akteure, sondern als „Animatoren“ bei der Knorpelregeneration fungieren.

Neues Modell zeigt erstmals Wirkweise von Stammzellen auf

„Bisher war es nicht möglich in Tiermodellen nachzuweisen, wie sich eine Injektion von Stammzellen wirklich auswirkt“, erklärt Studienleiter Reinhold Erben. „Das Problem war, dass man dazu die Zellen mit bestimmten Proteinen tracken, also nachverfolgen muss.

Diese wurden aber vom Immunsystem der Empfänger immer als körperfremde und damit schädliche Eiweiße erkannt.“ Durch die Abstoßung der injizierten Zellen war eine solide Überprüfung ihrer Wirkweise unmöglich.

Die Funktion konnte deshalb nur in immundefizienten Tiermodellen getestet werden, die durch ihr genetisch reduziertes Immunsystem keine Reaktion auf diese Proteine hatten. Die tatsächliche Wirkweise der Stammzellen konnten diese Modelle jedoch nicht aufzeigen.

„Wir arbeiteten deshalb an einem lebensnahen Tiermodell, das immunkompetent war, also ganz normale Immunreaktionen, aber keine Antwort auf unser ausgewähltes Tracker-Molekül zeigte.

Damit war es uns nun möglich, eine rein modulierende Wirkweise der Stammzellen bei der Therapie von Knorpelschäden zu beweisen“, sagt Erben.

Stammzellen-Injektionen motivieren körpereigene Zellen

Das neue Tiermodell bestätigte erstmals, dass die Injektion von Stammzellen körpereigene Zellen des Empfängers dazu anregt das Knorpelgewebe zu regenerieren. „Die verabreichten Zellen selbst leisteten laut unserer Ergebnisse keinen eigenen, direkten Beitrag zur Regeneration geschädigter Knorpel.

Ermöglicht hat uns diese Ergebnisse ein sogenanntes doppelt-transgenes Tiermodell, das von unserer Gruppe extra für diesen Zweck entwickelt wurde“, erklärt Erben.

Dazu wurden spezielle Spender- und Empfängerlinien von Mäusen oder Ratten gezüchtet. Die Spender- und Empfängertiere exprimierten ein künstlich eingeschleustes humanes Zelloberflächenprotein, die sogenannte plazentäre, alkalische Phosphatase, ALPP, auf allen ihren Körperzellen als Tracking-Molekül.

Das künstliche Protein der Empfängerlinie unterschied sich jedoch von dem der Spender durch eine Mutation. Da sich die beiden Proteinvarianten trotz der Veränderung fast perfekt gleichen, kann das Immunsystem die körpereigenen Zellen nicht von den fremden Spenderzellen unterscheiden.

„Durch die Mutation wird aber das sonst hitzestabile Eiweiß bei höherer Temperatur inaktiviert, wodurch sich die Empfänger von den Spenderzellen beim Nachweis unterscheiden lassen“, erklärt Erben das innovative Tiermodell.

Neues System als Motivation für Stammzellentherapie

Die Idee mit einer Proteinvariante einerseits den Nachweis des notwendigen Tracking-Moleküls zu ermöglichen und andererseits das Immunsystem der Empfängerlinien zu täuschen, kann ein Maßstab für die Stammzellenforschung in anderen Tiermodellen sein. ALPP ist neben dem green fluorescent Protein, GFP, und der Luciferase, ein sehr häufig verwendetes Markerprotein.

Die beiden Varianten sind jedoch im Gegensatz zu anderen Trackingmolekülen eine perfekte Kombination für die Stammzellenforschung, sagt Erben.

Der dadurch ermöglichte Vorteil, ein doppelt transgenes System ohne Verlust der Immunkompetenz zu nutzen, soll die Stammzellenforschung auch abseits der Knorpelregeneration unterstützen.

„Die von uns erzielten Ergebnisse tragen viel zum Verständnis der Stammzellentherapie bei, da sie erstmals zeigen, dass durch die Therapie die körpereigenen Zellen dazu angeregt werden, die Regeneration von geschädigtem Bindegewebe, wie Knorpel, zu starten“, so der Studienleiter.

Publikation

Der Artikel „Tracking mesenchymal stem cell contributions to regeneration in an immunocompetent cartilage regeneration model“ von Daniela Zwolanek, María Satué, Verena Proell, José R. Godoy, Kathrin I. Odörfer, Magdalena Flicker, Sigrid C. Hoffmann, Thomas Rülicke und Reinhold G. Erben wurde in JCI-Insight veröffentlicht.
https://insight.jci.org/articles/view/87322



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