TMBIM5 – wichtiger Puzzlestein des mitochondrialen Austausches entdeckt

(28.11.2022) Mitochondriale Kalzium Ionen (Ca2+) sind entscheidende Regulatoren der Bioenergetik und des Zelltodes. Wesentlich in diesem Zusammenhang sind die sogenannten Ca2+-Transporter.

In den letzten Jahrzehnten wurden die Hauptakteure erforscht, die für die mitochondriale Ca2+-Aufnahme und -Freisetzung verantwortlich sind, mit Ausnahme des mitochondrialen Ca2+/H+-Austauschers (CHE).

Ein Forschungsteam der Veterinärmedizinischen Universität Wien setzte der Suche nun ein Ende und identifizierte das Protein TMBIM5 als das lang gesuchte mitochondriale CHE. Die Entdeckung verspricht ein besseres Verständnis von Krankheiten und kann die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden ermöglichen.

Vetmeduni Vienna

Die Ionenhomöostase (= Gleichgewicht der Ionen) ist entscheidend für die Mitochondrienfunktion. Das dynamische Gleichgewicht der Kationen wird durch eine Reihe integrierter Transportsysteme für die Moleküle K+, Na+ und Ca2+ erreicht. Der Verlust dieses Gleichgewichts zwischen Kationenaufnahme und -freisetzung hat schwerwiegende Folgen und kann letztlich zum Zelltod führen.

Intrazellulär sind Mitochondrien wichtige Puffer des Ca2+. Die Rolle der mitochondrialen Ca2+-Pufferung wurde ausführlich untersucht, dennoch wurden einige der Akteure bei der Aufrechterhaltung des Ca2+-Gleichgewichts nicht identifiziert.

Einer der fehlenden Teile in diesem molekularen Puzzle ist der Na+-unabhängige Ca2+-Efflux-Weg, ein mutmaßlicher Ca2+/H+-Austauscher (CHE). Dieser Austauscher, nach dem seit den 1970er Jahren gesucht wird, ist entscheidend für die Aufrechterhaltung des mitochondrialen Ca2+-Spiegels und der pH-Homöostase.

Entdeckung beendet eine lange Suche …

Eines der CHE-Kandidatenproteine war LETM1, ein Protein, das zuvor bereits als mitochondrialer K+/H+-Austauscher (KHE) identifiziert wurde. Wichtige Fragen zur Funktionsweise blieben allerdings bis zuletzt unbeantwortet. Ein Forschungsteam der Vetmeduni suchte deshalb nach Partnern von LETM1 und fand das interagierende Protein „Transmembrane BAX Inhibitor Motif containing protein 5“ (TMBIM5).

Nach der Identifikation von TMBIM5 validierten die Forscher:innen dessen physikalische Interaktion mit LETM1. Dazu die Erstautoren der Studie Shane Austin, Ronald Mekis und Sami Mohammed von der Abteilung für Physiologie und Biophysik der Vetmeduni: „Biochemische Assays in humanen Zellen zeigen dass TMBIM5 für die H+ abhängige mitochondriale Ca2+-Freisetzung unerlässlich ist, und dass eine Mutation in der pH-sensorischen Domäne von TMBIM5 diese Funktion vollständig oder stark reduziert. Assays in Proteoliposomen bestätigen den pH-abhängigen Ca2+ Transport durch rekombinantes TMBIM5 Protein. Zusammengenommen zeigen wir, dass TMBIM5, aber nicht LETM1, das lang gesuchte mitochondriale CHE ist.“

… und eröffnet neue Möglichkeiten zum Verständnis und zur Behandlung von Krankheiten

„Diese neue Erkenntnis liefert das letzte Puzzleteil der mitochondrialen Ca2+-Transporter und öffnet die Tür zur Erforschung seiner Bedeutung für Gesundheit und Krankheit sowie zur Entwicklung von Medikamenten, die auf den Ca2+-Austausch wirken“, so Studien-Letztautorin Karin Nowikovsky von der Abteilung für Physiologie und Biophysik der Vetmeduni.

Laut den Expert:innen sind nun weitere Untersuchungen erforderlich, um zu verstehen, wie LETM1 und TMBIM5 die mitochondrialen K+- und Ca2+-Zyklen verknüpfen, und wie der Regulationsmechanismus von LETM1 und seiner Interaktionspartner bei der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Ionenhomöostase funktioniert.

Publikation

Der Artikel „TMBIM5 is the Ca2+/H+ antiporter of mammalian mitochondria“ von Shane Austin, Ronald Mekis, Sami E. M. Mohammed, Mariafrancesca Scalise, Wen-An Wang, Michele Galluccio, Christina Pfeiffer, Tamara Borovec, Katja Parapatics, Dijana Vitko, Nora Dinhopl, Nicolas Demaurex, Keiryn L. Bennett, Cesare Indiveri und Karin Nowikovsky wurde in „EMBO Reports“ veröffentlicht.


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