Inaktiviert aktiv - Gehemmtes Tyk2 behält Wirkung gegen Krebs

(14.09.2015) Tyk2 ist ein wichtiger Bestandteil des Immunsystems und spielt eine wesentliche Rolle bei der Abwehr von Infektionen und Krebserkrankungen.

Neueste Studien zeigen allerdings, dass Tyk2 in manchen Krebsarten stark aktiviert ist. Eine Hemmung der Enzymaktivität von Tyk2 kann das Krebswachstum stoppen.

Ein Team der Vetmeduni Vienna zeigte nun erstmals in der Maus, dass Tyk2 ohne Enzymaktivität immer noch als Immunzell-Aktivator wirkt. Medikamente die Tyk2 hemmen, stören also den Kampf des eigenen Immunsystems gegen Krebs nicht. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal Oncoimmunology veröffentlicht.

Tyrosinkinase 2 (Tyk2) ist ein Enzym das innerhalb der Zelle Signale überträgt und eine wichtige Rolle bei der Aktivierung des Immunsystems spielt. Enzymatisch aktives Tyk2 kann aber auch überschießende Immunreaktionen und das Wachstum mancher Krebsarten fördern.

Seit einigen Jahren entwickeln WissenschafterInnen Substanzen, die spezifisch die Kinaseaktivität von Tyk2 hemmen können. Neben der Behandlung von entzündungsbedingten Erkrankungen, versprechen sich ExpertInnen davon auch einen großen Nutzen für die Krebstherapie.

Hierbei könnten allerdings Komplikationen auftreten: Tyk2 trägt wesentlich zur Reifung und Aktivierung der Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) bei.

NK-Zellen sind Bestandteil des angeborenen Immunsystems und bilden die erste Abwehr gegen Virusinfektionen und Krebserkrankungen. Sie erkennen Krebszellen und produzieren eine Reihe von Proteinen, die Krebszellen zerstören können.

Hemmung von Tyk2 könnte also auch NK-Zellen schwächen und damit eine wichtige Front der körpereigenen Abwehr gegen Krebs blockieren.

Erstmals Kinase-unabhängige Wirkung von Tyk2 im lebenden Organismus nachgewiesen

Ein Team um Birgit Strobl, Mathias Müller und Veronika Sexl vom Institut für Tierzucht und Genetik und dem Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Vetmeduni Vienna hat das Krebswachstum in Mäusen, bei denen das Tyk2 Gen verändert wurde, untersucht. Mäuse, denen Tyk2 fehlt, können das Krebswachstum nicht mehr kontrollieren.

Die NK-Zellen reifen in diesen Tieren unvollständig und können Krebszellen in Folge nicht zerstören. Überraschenderweise verhält sich dies in Mäusen, deren Tyk2 zwar noch vorhanden, die Kinaseaktivität aber ausgeschaltet ist, völlig anders. Das Krebswachstum wird stark unterdrückt, da die NK-Zellen die Fähigkeit behielten Krebszellen abzutöten.

Die Projektleiterin Birgit Strobl erklärt: „Dass Tyk2 ohne seine Kinaseaktivität überhaupt eine Wirkung im Organismus besitzt, war bisher unbekannt. Ohne Kinaseaktivität ist Tyk2 immer noch in der Lage, funktionierende NK-Zellen heranreifen zu lassen.

Und hier liegt der Schlüssel für die Krebsmedizin. Medikamente, die auf die Hemmung der Kinaseaktivität von Tyk2 abzielen, und davon gibt es in der Forschung momentan einige, stören das Immunsystem letztlich nicht bei seiner Arbeit. Diese Medikamente sind somit für die Krebstherapie noch vielversprechender als gedacht“.

Proteine des Jak-Stat-Signalweges erforschen

Die Forschungsarbeit fand im Rahmen eines vom FWF (Österreichischer Wissenschaftsfonds) geförderten Sonderforschungsbereichs (SFB) statt.

Im SFB F28 „Jak-Stat signalling from Basics to Disease“ (www.jak-stat.at) beschäftigt sich ein Wiener Forschungsverbund innerhalb eines internationalen Netzwerks mit der Funktion von Jaks (Janus Kinasen) und Stats (Signal Transducers and Activators of Transcription) bei Entzündungen, Infektionen und Krebs.

Publikation

Der Artikel “In vivo tumor surveillance by NK cells requires TYK2 but not TYK2 kinase activity” von
Michaela Prchal-Murphy, Agnieszka Witalisz-Siepracka, Karoline T. Bednarik, Eva Maria Putz, Dagmar Gotthardt, Katrin Meissl, Veronika Sexl, Mathias Müller und Birgit Strobl wurde im Fachjournal OncoImmunology veröffentlicht. DOI:10.1080/2162402X.2015.1047579
Weblink: http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/2162402X.2015.1047579



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