Virale Partikel unterstützen vorbeugende Impfung gegen Brustkrebs

(11.10.2016) Künstliche Strukturen von Tumorantigenen, sogenannte Mimotope, können als Impfung bei KrebspatientInnen eine langfristige Immunantwort bewirken. Für einen Impfstoff benötigt man jedoch einen Träger, der selbst eine Immunreaktion auslöst.

Ein Forschungsteam des Messerli Forschungsinstitutes an der Vetmeduni Vienna und MedUni Wien zeigte im Laborversuch, dass sich vor allem virusähnliche Partikel der harmlosen Adeno-assoziierten Viren (AAV) als Träger eignen.


Erika Jensen-Jarolim (m.) und ihr Team um Josef Singer und Judit Fazekas zeigten, dass eine künstliche Struktur des Brustkrebs-Tumorantigens HER2 mit einem viralen Partikel direkt als vorbeugender Impfstoff verwendet werden kann

Mimotope für den Wachstumsfaktor HER2, ein Tumorantigen von etwa 30 Prozent der Brusttumoren, konnten ohne chemische Nachbehandlungen an diesen AAV Trägerpartikeln hergestellt und direkt als spezifischer Impfstoff verwendet werden.

Dieser könnte zukünftig als Prophylaxe für Risikopatientinnen oder bereits behandelte Brustkrebspatientinnen dienen. Die große Ähnlichkeit des Wachstumsfaktors bei Mensch und Hund scheint auch eine Behandlung caniner Brusttumoren mögliche.

Die Ergebnisse wurden in den Fachzeitschriften OncoImmunology, und Oncology Letters publiziert.

Das Immunsystem reagiert auf körperfremde Proteine von Bakterien und Viren, sogenannte Antigene, mit der Bildung von Antikörpern. Auch Merkmale von Tumorzellen, wie ein zu häufig in der Zellhülle vorkommendes Protein, werden als Antigene bezeichnet.

Als körpereigene Stoffe werden sie vom Immunsystem jedoch toleriert. Gezielte Impfungen können diese Toleranz aufheben und eine Immunantwort gegen die Tumorzellen auslösen. Für eine Impftherapie eignen sich besonders künstliche Nachahmungen der Oberflächenstruktur spezifischer Tumor-Proteine, die Mimotope. Sie regen das Immunsystem an, auch Antikörper gegen die Tumorantigene zu produzieren.

Partikel von Adeno-assoziierten Viren verbessern Impfstoffherstellung

Mimotope werden für jede Krebsart spezifisch aus einer Sammlung vieler unterschiedlicher Strukturnachahmungen, einer sogenannten Bibliothek, ausgewählt. „Wenn man dafür Antikörper gegen Tumorantigene einsetzt, können genau passende Mimotope aus der Bibliothek herausgeholt werden“, erklärt Erika Jensen-Jarolim, vom interuniversitären Messerli Forschungsinstitut an der Vetmeduni Vienna und MedUni Wien.

Die ausgewählten Nachahmungen alleine sind jedoch kein vollwertiger Impfstoff. Sie müssen zusätzlich an einen Träger, der als Hilfsstoff selbst eine Immunreaktion auslöst, gebunden sein.

Bisher wurden Mimotope chemisch an einen Träger gekoppelt. Dies erwies sich jedoch als Nachteil, da sich die Struktur des Mimotops nachträglich verändern kann und ein schlechterer Impferfolg erzielt wird. Das Forschungsteam um Jensen-Jarolim setzte deshalb Teilstücke von Adenoviren, sogenannten adeno-assoziierte Viren-Partikel (AAV-Partikel), als Träger ein.

Die Partikel lösen keine Krankheit, aber eine starke Immunantwort aus. Mimotop-Bibliotheken können gleich mit den Partikeln hergestellt werden. Dadurch ist keine chemische Nachbehandlung notwendig und die Struktur bleibt erhalten. „Nach der spezifischen Auswahl mit Antikörpern hat man damit einen vollwertigen Impfstoff, der direkt verwendet werden kann“, sagt Jensen-Jarolim.

Mimotop gegen Antigen von Brusttumor erfolgreich getestet

In Kooperation mit einem Industriepartner testete das Forschungsteam nun erfolgreich einen Impfstoff aus einer neuen AAV-Mimotop-Bibliothek für ein Tumorantigen bei Brustkrebs, den Wachstumsfaktor HER2.

Dieser regt als Signaleiweiß in der Zellmembran von Tumorzellen ihr malignes Wachstum und Überleben an. Bei über 30 Prozent der menschlichen Brusttumoren ist dieser Wachstumsfaktor viel häufiger in der Membran der Tumorzellen zu finden, als bei gesunden Zellen.

Der Nachweis des Impferfolges gelang im Tierversuch. Mit Mimotop geimpfte Mäusen waren signifikant vor dem Wachsen von Tumoren mit dem HER2 Tumorantigen geschützt. Die Kontrollgruppe ohne Impfung hingegen entwickelte Brusttumoren.

Mimotope als vorbeugende Impfung gegen Brustkrebs

Im Gegensatz zur aktiven Immuntherapie mit Mimotopen wird eine passiven Immuntherapie mit spezifischen Anti-Tumor Antikörpern, bereits seit längerem klinisch eingesetzt.

Bei dieser Therapie reagiert das Immunsystem nicht, bleibt also passiv. Antikörper müssen daher immer wieder verabreicht werden. Bei einer Impfung mit Mimotopen wird dagegen ein aktiver und langfristiger Immunschutz durch Produktion eigener Antikörper gegen HER2 angeregt.

„Deshalb könnte eine Impfung mit Mimotopen auch prophylaktisch, also vorbeugend, für Risikopatienten wirken“, sagt Jensen-Jarolim. „Ähnlich wie bei anderen Impfungen merkt sich das Immunsystem die verabreichten Strukturen.

Sollte ein Protein vermehrt an der Zelloberfläche von Tumorzellen auftauchen, ist das Immunsystem schon sensibilisiert und reagiert.“ Mit einer entsprechenden Impfung könnte man sowohl Risikopatientinnen prophylaktisch schützen, als auch bereits therapierten Brustkrebspatientinnen weiteren Schutz verleihen.

Zukünftiger Impfstoff auch für Hunde geeignet

Diese Methode eignet sich aber nicht nur für den Menschen. Die für den Menschen hergestellten HER2 Mimotope eignen sich auch für Hunde. Eine Überprüfung von Jensen-Jarolim und ihrem Team ergab eine über 90%ige Übereinstimmung mit den Strukturen des entsprechenden Wachstumsfaktors von Hündinnen.

Dieser spielt beim Mamakarzinom eine ähnliche Rolle wie bei menschlichen Brusttumoren. „Die gefundenen HER2 Mimotope in Kombination mit den Adeno-assoziierten Viren als Wirkstoff-Träger könnten daher in der Human- als auch in der Tiermedizin angewendet werden und beide medizinischen Teilbereiche könnten von den entsprechenden Tests profitieren“, so Jensen-Jarolim.

Die Arbeit ist das Resultat einer Public-Private Partnerschaft mit Biomedical International R+D GmbH, Wien, Österreich und Medigene, Martinsried, Deutschland.

Publikationen

Der Artikel „Proof of concept study with an HER-2 mimotope anticancer vaccine deduced from a novel AAVmimotope library platform“ von Josef Singer, Krisztina Manzano-Szalai, Judit Fazekas, Kathrin Thell, Anna Bentley-Lukschal, Caroline Stremnitzer, Franziska Roth-Walter, Margit Weghofer, Mirko Ritter, Kerstin Pino Tossi, Markus Hörer, Uwe Michaelis und Erika Jensen-Jarolim wurde im Journal OncoImmunology veröffentlicht.
http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/2162402X.2016.1171446

Der Artikel „Why man's best friend, the dog, could also benefit from an anti‑HER-2 vaccine (Review)“ von Judit Fazekas, Irene Fürdös, Josef Singer und Erika Jensen-Jarolim wurde im Journal Oncology Letters veröffentlicht.
https://www.spandidos-publications.com/ol/12/4/2271


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