Virusproteine im Matroschka Design – Selbstspaltung ermöglicht neue Funktionen

(08.10.2013) Die Schweinepest zählt zu den verlustreichsten Tierseuchen und bedroht die Schweinehaltung weltweit. Verantwortlich ist das Virus der klassischen Schweinepest (KSP-Virus) das zu den Flaviviren gehört und mit einem der gefährlichsten Krankheitserregern des Menschen, dem Hepatitis C Virus verwandt ist.

Virologen der Veterinärmedizinischen Universität Wien (Vetmeduni Vienna) sind den Grundmechanismen dieses Erregers auf der Spur. Sie fanden heraus, dass ein bestimmtes Virusprotein sich über das bekannte Maß hinaus selbst in unterschiedlich funktionierende Einheiten zerteilen kann.

Die Erkenntnisse wurden im Journal of Virology veröffentlicht und könnten in der Zukunft neue Ansätze für das Verständnis und die Bekämpfung der Klassischen Schweinepest aber auch für Behandlungsstrategien gegen die Hepatitis C ergeben. 

Viren sind keine Lebewesen sondern bestehen nur aus einem genetischen Programm. Im Falle der Flaviviren ist dieses Programm auf einem RNA (Ribonukleinsäure) Genom gespeichert, das von einer Proteinhülle umschlossen ist. Um sich fortzupflanzen und ihren vollen Lebenszyklus zu entfalten, benötigen Viren einen Wirt (Mensch, Tier oder Pflanze).

Eine infizierte Wirtszelle wird dann dazu gezwungen, neue Viruspartikel herzustellen und so das Virus zu vermehren. Till Rümenapf und seine Kollegen vom Institut für Virologie erforschen den Lebenszyklus des KSP-Virus, indem sie Funktionen der viralen Komponenten genau untersuchen. „Nur die Grundlagenforschung ermöglicht es uns, die Strategien des Virus zu verstehen und angepasste Methoden zur Bekämpfung zu entwickeln“, erklärt Rümenapf.

Ein Virus ist hoch effizient organisiert

Insbesondere für RNA haltige Viren ist es von Vorteil, ein möglichst kompaktes Genom zu haben. Dies erlaubt schnelle Vermehrung und sichert hohe Stabilität. Um viel Information auf einem kleinen Genom zu speichern, haben Viren verschiedene Strategien entwickelt.

Flaviviren haben das Problem gelöst, indem die gesamte genetische Information auf ein einziges Gen reduziert ist. Hieraus geht eine einzige Proteinkette hervor, die anschließend über zahlreiche Zwischenstufen in die einzelnen Proteine zerlegt wird, die jeweils unterschiedliche Aufgaben erfüllen.

Virusfamilie mit berühmten Vertretern

Die Familie der Flaviviren, dazu gehört auch das KSP-Virus, ist verantwortlich für eine Reihe von gefährlichen Infektionskrankheiten. Beim Menschen sind das die durch Zeckenbiss übertragene Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME), das tropische Dengue Fieber und die Hepatitis C.

Der im vergangenen Jahr an die Vetmeduni Vienna berufene Virologe Till Rümenapf erforscht seit Jahren mit seinen Kollegen die molekularen Mechanismen des KSP-Virus und verwandter Viren. In den Fokus gerückt ist dabei das so genannte Nichtstrukturprotein 3 (NS3), das als Enzym eine zentrale Rolle bei der Replikation des Erbguts einnimmt und die Bildung von Viruspartikeln steuert. Damit erfüllt es im Konzert der Virusproteine die Funktion des „Dirigenten“, der die Geschwindigkeit bestimmt und den Takt hält.

Teilung in zwei Schritten

Benjamin Lamp und Kollegen aus Rümenapfs Forschungsgruppe gingen dem NS3 Protein nun genauer auf den Grund. Sie fanden heraus, dass NS3 sich selbst attackiert und bislang unbekannte Spaltprodukte entstehen. Bei dieser Teilung von NS3 entstehen eine Proteinase, ein Enzym das wiederum Proteine spalten kann, und eine Helikase, ein Enzym das bei der Vervielfältigung des Erbguts eine wichtige Rolle spielt. Die entstandene Proteinase kann sich ein weiteres Mal zerteilen und selbst inaktivieren.

Selbsttrennung von NS3 ist überlebenswichtig für das Virus

Die Forscher zeigten in ihrer aktuellen Studie, dass sich NS3 nur an bestimmten, ganz genau definierten Stellen, spaltet. Als der Wissenschafter Lamp diese Schnittstellen veränderte, war das Virus nicht mehr in der Lage, sich in einer Wirtszelle effizient zu vermehren.

Daraus lässt sich schließen, dass die Schnittstellen extrem wichtig für den Lebenszyklus des Virus sind. Rümenapf führt aus: „Seit 20 Jahren erforscht die wissenschaftliche Community das NS3 Protein. Wir waren überrascht, nun plötzlich diese neuen enzymatisch aktiven Spaltprodukte zu finden. Die bisherigen Vorstellungen über die Vermehrung  des KSP-Virus und anderer Flaviviren müssen neu überdacht werden.“

Die wissenschaftliche Arbeit “Autocatalytic Cleavage within Classical Swine Fever Virus NS3 Leads to a Functional Separation of Protease and Helicase” von Benjamin Lamp, Christiane Riedel, Eveline Wentz, Maria-Alejandra Tortorici und Till Rümenapf wurde aktuell im Journal of Virology veröffentlicht. http://jvi.asm.org/content/87/21/11872#ref-list-1
 



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