Forschungsteam mit Beteiligung der Veterinärmedizinischen Universität Wien erreicht Meilenstein im Kampf gegen Blutkrebs AML

Besonders problematisch in dieser Hinsicht ist eine Form der AML, bei der sich spezielle Proteine zu sogenannten „NUP98-Fusionen“ verbinden, da die betroffenen Patient:innen oft therapieresistent sind und häufig unter frühen Krankheitsrückfällen leiden.

Eine in „Nature Communications“ erschienene Studie der Veterinärmedizinischen Universität Wien in Kooperation mit der St. Anna Kinderkrebsforschung (St. Anna CCRI) und dem CeMM (Forschungszentrum für Molekulare Medizin) liefert nun neues wichtiges Wissen, welches zu einer zielgerichteteren Behandlung von AML mit NUP98-Fusionen führen könnte.

Demnach sind NUP98-Fusionsproteine ein starker Treiber von pädiatrischer AML und regulieren essenzielle Zielgene. Die Wissenschafter:innen konnten ein bestimmtes Enzym, die Proteinkinase CDK12, als Schwachstelle von AML mit NUP98-Fusionen identifizieren. Da CDK12 als Ziel für Medikamente geeignet ist, stellt dieses neue Wissen einen wichtigen Ansatzpunkt für verbesserte und erfolgreichere Therapien dar.

In ihrer Studie zeigen die Forscher:innen, dass die AML mit NUP98-Fusionen eine epigenetische (nicht über die DNA-Sequenz selbst, sondern durch zusätzliche chemische Veränderungen des Erbguts vermittelte) Signatur aufweist, die durch eine erhöhte Zugänglichkeit von Genen für blutbildende Stammzellen und eine Anreicherung von aktivierenden epigenetischen Veränderungen gekennzeichnet ist.

„Wir verwendeten dazu Proben aus AML-Patienten mit NUP98-Fusionen, sowie ein Modell für den induzierbaren Abbau des NUP98::KDM5A Fusionsproteins, um epigenetische Programme und transkriptionelle Zielgene zu identifizieren, die direkt durch NUP98::KDM5A reguliert werden“, erklärt Selina Tröster, Erstautorin der Studie.

CDK12 als potenzielles Ziel für Medikamente identifiziert

Mit einem genomweiten CRISPR/Cas9-Screening identifizierte das in Wien ansässige Forschungsteam zwölf direkte NUP98::KDM5A-Zielgene, die für das Wachstum von AML-Zellen erforderlich sind. 

„Durch diesen Ansatz konnten wir die Cyclin-abhängige Kinase 12 (CDK12) als eine Schwachstelle in NUP98::KDM5A-exprimierender AML validieren“, betont Florian Grebien, Leiter der Studie.

„Aufgrund ihrer molekularen Eigenschaften eignet sich CDK12 als potenzielles Ziel neuer Therapieformen“, so Grebien weiter. Denn entsprechend der Rolle von CDK12 in der Transkription von Genen zur Reparatur von DNA-Schäden führt die Inaktivierung von CDK12 zu einer erhöhten DNA-Schädigung in den Krebszellen, wodurch der – im therapeutischen Sinn sehr erwünschte – Tod der bösartigen Zellen eintritt.

AML bei Kindern und Erwachsenen: Große Unterschiede, auch bei der Behandlung
AML ist eine heterogene, bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems. Die genetischen Muster der pädiatrischen AML unterscheiden sich erheblich von der AML in Erwachsenen.

Daher sind zielgerichtete Therapien, die für die Behandlung von AML in Erwachsenen zugelassen sind, für pädiatrische Patient:innen oft ungeeignet. Außerdem hinkt die Zulassung neuer Therapien den jüngsten Entwicklungen zur Behandlung von Leukämie bei Erwachsenen hinterher.

Ein wesentlicher Unterschied liegt auch in den Fusions-Proteinen, diese kommen bei pädiatrischen Patient:innen besonders häufig vor.

Publikation

Der Artikel „Transcriptional and epigenetic rewiring by the NUP98::KDM5A fusion oncoprotein directly activates CDK12 “ von Selina Troester, Thomas Eder, Nadja Wukowits, Martin Piontek, Pablo Fernández-Pernas, Johannes Schmoellerl, Ben Haladik, Gabriele Manhart, Melanie Allram, Margarita Maurer-Granofszky, Nastassja Scheidegger, Karin Nebral, Giulio Superti-Furga, Roland Meisel, Beat Bornhauser, Peter Valent, Michael N. Dworzak, Johannes Zuber, Kaan Boztug und Florian Grebien wurde in „Nature Communications“ veröffentlicht.