Zebrafischlarven helfen bei der Entdeckung von Appetitzüglern

(14.11.2018) Forscher der Universität Zürich und der amerikanischen Harvard University haben eine neue Strategie für die Suche nach psychoaktiven Medikamenten entwickelt.

Hierfür analysieren sie das Verhalten von Zebrafischlarven und können so Stoffe mit unerwünschten Nebenwirkungen von vornherein herausfiltern. Mit dieser Methode ist es ihnen gelungen, eine Reihe neuartiger Appetitmodulatoren zu finden.

Viele Arzneimittel, die ihre Wirkung im Gehirn entfalten, ziehen unerwünschte Nebeneffekte nach sich. So kann die Einnahme des Appetitzüglers Rimonabant beispielsweise zu Angstzuständen, Depressionen oder sogar Selbstmordgedanken führen. Das Medikament wurden deshalb vom Markt genommen.


In der Studie wurden Zebrafischlarven als neuartiges Testsystem für psychoaktive Substanzen eingesetzt.

«Aufgrund der Komplexität der Hirnstrukturen stellt sich die Frage, ob es überhaupt Wirkstoffe gibt, die nur ein ganz spezifisches Verhalten auslösen», sagt Josua Jordi, Forscher am UZH-Institut für Veterinärphysiologie. Um dies zu beantworten, hat er in Zusammenarbeit mit US-Kollegen ein neuartiges Testsystem für psychoaktive Substanzen entwickelt.

Larven von Zebrafischen als lebendiges Messinstrument

Das Verfahren beruht nicht – wie sonst üblich – auf biochemischen Tests, sondern setzt stattdessen Zebrafischlarven ein. Diese etwa 4 Millimeter grossen Tiere sind biologisch gut charakterisiert und lassen sich schnell in grossen Mengen züchten.

Um das Verhalten von mehreren tausend Larven gleichzeitig zu analysieren, etablierten die Forscher ein automatisiertes Messverfahren: Sie fütterten die Tiere zum Beispiel mit fluoreszierenden Pantoffeltierchen, um das Fressverhalten zu quantifizieren – je mehr Fluoreszenzfarbstoff im Magen der Larven, desto grösser der Appetit.

Ähnliche Methoden entwickelten sie für eine Reihe anderer Verhaltensweisen, etwa die Reaktion auf Licht und Töne oder einfache Lernaufgaben. Experimente mit bereits bekannten Wirkstoffen bestätigten, dass das System funktioniert.

So reduzierte Nikotin den Appetit der Larven und erhöhte gleichzeitig ihre Aktivität. Dies deckt sich mit dem Effekt von Nikotin auf viele Tiere und auch auf den Menschen.

Verhaltensweisen parallel analysieren

In einem gross angelegten Experiment machten sich die Forschenden dann auf die Suche nach Appetitmodulatoren und ermittelten die Wirkung von über 10‘000 kleinen Molekülen auf das Verhalten der Zebrafischlarven.

Sie fanden mehr als 500 Substanzen, die den Appetit der Larven entweder anregten oder hemmten.

Allerdings modulierte nur etwa die Hälfte davon spezifisch den Appetit. Die andere Hälfte löste gleichzeitig weitere Verhaltensänderungen aus.

«Durch die parallele Analyse mehrerer Verhaltensweisen konnten wir schon im ersten Schritt eine grosse Anzahl von unspezifisch wirkenden Substanzen aussortierten», so Studien-Erstautor Josua Jordi. «Zu unserer grossen Zufriedenheit hat unser Ansatz gleich auf Anhieb wunderbar funktioniert.»

Gleicher Effekt bei Mäusen

In ihrem nächsten Schritt untersuchten die Wissenschaftler die biologische Wirkungsweise der 22 vielversprechendsten Kandidaten. Es stellte sich heraus, dass einige dieser Substanzen die Aktivität von zentralen Botenstoffen im Gehirn – etwa Serotonin oder Histamin – beeinflussten.

Genau dies sind auch die Angriffspunkte vieler bereits bekannter Appetitmodulatoren. «Die wichtigste Erkenntnis war jedoch, dass die meisten der Substanzen in keines dieser bekannten Systeme eingriffen», sagt Florian Engert, Letztautor der Studie und Professor an der Harvard University. Dies deutet auf neue molekulare Mechanismen zur Regulierung des Appetites hin.

Um zu demonstrieren, dass dies nicht nur in Fischen, sondern auch in höheren Lebewesen funktioniert, testeten UZH-Professor Thomas Lutz und sein Team am Institut für Veterinärphysiologie die vielversprechendsten Appetithemmer in Mäusen.

Es zeigte sich, dass diese Substanzen den gleichen Effekt auf das Fressverhalten der Mäuse hatten wie auf dasjenige von Zebrafischlarven und im Vergleich selektiver wirkten als bekannte Appetitmodulatoren.

Neue Kandidaten für die Therapie von Essstörungen

Josua Jordi will nun herausfinden, ob sich diese Ergebnisse auch auf den Menschen übertragen lassen: «Soweit wir wissen, gibt es bis jetzt keine ähnlichen psychoaktiven Moleküle, die so stark und spezifisch wirken wie unsere Kandidaten.»

Seiner Ansicht nach öffnet sich dadurch die Tür für eine ganze Reihe von klinischen Anwendungen wie die Therapie von Fettleibigkeit oder Magersucht – und das möglicherweise ohne die Gefahr von schädlichen Nebenwirkungen.

Da die Suche nach spezifischen Appetitmodulatoren so erfolgreich war, planen die Forschenden, das neue Verfahren nun auch für die Suche nach weiteren psychoaktiven Substanzen wie Antidepressiva einzusetzen. Um diese vielversprechenden Ansätze weiterzuverfolgen, hat Jordi gemeinsam mit Kollegen das Start-up EraCal Therapeutics gegründet.



Artikel kommentieren

Weitere Meldungen

Der Sand sinkt im Pansen nach unten und sammelt sich im Labmagen, passiert den Darm und wird im Kot ausgeschieden.; Bildquelle: UZH

Spülsystem im Magen schont die Zähne der Wiederkäuer

Ziegen, Schafe und Kühe nehmen mit dem Fressen oft zahnschädigende Erdpartikel auf. Wie sich die Tiere vor zu schnellem Zahnabrieb schützen, zeigen nun Forschende der Universität Zürich auf
Weiterlesen

Eine Varroa destructor Milbe auf dem Thorax einer experimentellen Europäischen Honigbiene, Apis mellifera.; Bildquelle: Geoffrey R. Williams

Kombination von Insektengift und Milben schwächt Honigbienen

Forschende des Instituts für Bienengesundheit der Universität Bern haben entdeckt, dass ein Zusammenwirken zwischen der Milbe Varroa destructor und Neonikotinoiden die Lebensdauer von Honigbienen beeinträchtigt
Weiterlesen

International Conference on Production Diseases in Farm Animals

17th International Conference on Production Diseases in Farm Animals

Vom 27. bis 29. Juni 2019 findet in Bern die «17th International Conference on Production Diseases in Farm Animals» statt
Weiterlesen

Von allen Pflanzenfressern liegen die Elefanten am häufigsten in Seitenlage.; Bildquelle: Christian Schiffmann

Liegen, sitzen oder stehen: Die Grösse der Tiere bestimmt die Ruheposition

Kühe liegen immer in Brustlage, um ihre Verdauungsvorgänge nicht zu unterbrechen. Nagetiere ruhen sich auch sitzend aus, Riesenkängurus auch manchmal auf dem Rücken
Weiterlesen

Elefanten haben auf jeder Seite einen einzigen Zahn im Kiefer, der vom nächsten grösseren Zahn langsam nach vorne geschoben wird, wo er stückweise abbricht.; Bildquelle: UZH

Zahnwechsel sorgt bei Elefanten für Jojo-Effekt

Das Gewicht von Zoo-Elefanten schwankt im Laufe ihres erwachsenen Lebens in einem Zyklus von etwa hundert Monaten, wie Forscher der Universität Zürich herausgefunden haben
Weiterlesen

Prof. Dr. Ernst Peterhans; Bildquelle: Universität Bern

BVD-Virus bildet Schweizer Geschichte ab

Um die weltweit auftretende Rinderkrankheit BVD (Bovine Virusdiarrhö) in der Schweiz besser bekämpfen zu können, legten Forschende der Vetsuisse-Fakultät der Universität Bern eine Datenbank von BVD-Viren an
Weiterlesen

Vetsuisse-Fakultät

Nationale Studie als wichtiger Teil im Kampf gegen die Moderhinke

Eine schweizweite Untersuchung zum Vorkommen des Moderhinke-Bakteriums steht vor ihrem Abschluss. In über 600 Nutztierbetrieben und während zwei Jagdsaisons wurden in allen Kantonen insgesamt von rund 4800 Tieren Proben genommen
Weiterlesen

Neuer Versuchsstall von aussen.; Bildquelle: zvg

Neuer Stall ermöglicht innovative Forschung für tiergerechte Haltungssysteme

Ende November 2018 wird am Aviforum in Zollikofen ein neuer Versuchsstall für Geflügel und Kaninchen eröffnet. Der Stall bietet neue Möglichkeiten zur Erforschung tiergerechter Haltungssysteme
Weiterlesen