Parasit Trypanosoma - Sonderweg bei der Signalübertragung

(03.04.2019) Der Erreger der afrikanischen Schlafkrankheit unterscheidet sich von anderen Eukaryoten durch die Regulation eines essenziellen Signalwegs in der Zelle. Dies bietet möglicherweise neue Ansatzpunkte für die Wirkstoffentwicklung.

Der Erreger der afrikanischen Schlafkrankheit – Trypanosoma brucei – ist wohl der bekannteste Vertreter einer Gruppe einzelliger Organismen, die als Parasiten schwer behandelbare, teils tödliche Krankheiten bei Menschen und Säugetieren verursachen.

LMU Zu diesen sogenannten Kinetoplastiden gehören unter anderem auch die Erreger der in Südamerika weit verbreiteten Chagas-Krankheit und der Leishmaniose, einer tropischen Infektionskrankheit, die auch in Südeuropa vorkommt.

Der LMU-Wissenschaftler Professor Michael Boshart hat nun mit der Erstautorin Dr. Sabine Bachmaier, seinem Team und Kooperationspartnern am Beispiel von T. brucei nachgewiesen, dass ein essenzieller Signalweg bei diesen Organismen völlig anders reguliert wird als bei anderen Eukaryoten.

Diese Entdeckung eröffnet womöglich genau deshalb Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer therapeutischer Wirkstoffe. Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler im Fachmagazin Nature Communications.

Das Signalprotein Proteinkinase A wird von fast allen Eukaryoten außer Pflanzen gebildet und spielt bei der Signalübertragung in der Zelle eine entscheidende Rolle. Auch für Kinetoplastiden ist es essenziell, da es unter anderem die Zellteilung, die Beweglichkeit der Zelle und vermutlich auch die Entwicklung reguliert.

Bei allen bisher untersuchten Organismen wird Proteinkinase A von einem kleinen intrazellulären Botenstoff reguliert, der abgekürzt als cAMP bezeichnet wird. Nicht so bei Trypanosoma: „Wir wissen seit mehreren Jahren, dass die Proteinkinase A dieses Erregers nicht durch cAMP aktiviert werden kann, es gab aber mehrere anderslautende Berichte in der Literatur“, sagt Boshart. „Wir haben diesen ungewöhnlichen Befund nun umfassend experimentell bestätigt.“

Dazu entwickelten die Wissenschaftler ein Messsystem, mit dem sie die Aktivität der Proteinkinase A in lebenden Zellen von Trypanosoma detektieren konnten. Wie zuvor bereits im Reagenzglas zeigte das Signalprotein auch in diesem System keinerlei Aktivität, wenn die Wissenschaftler mit chemischen und genetischen Methoden die cAMP-Menge in der Zelle erhöhten.

„Zusammen mit einem Chemiker einer kleinen Firma haben wir dann chemische Verbindungen durchmustert, die aufgrund unserer Modelldaten als alternative Regulatoren der Kinase in Frage kamen“, sagt Boshart. Tatsächlich konnten die Wissenschaftler verschiedene Moleküle identifizieren, die Proteinkinase A in Trypanosoma aktivierten.

„Davon haben wir das Beste ausgewählt und durch chemische Modifikationen weiter optimiert“, sagt Boshart. „Auf diese Weise haben wir einen sehr starken Aktivator erhalten.“

Mithilfe von 3D-Strukturanalysen konnten die Wissenschaftler zeigen, dass der Aktivator an derselben Stelle bindet, an der sonst cAMP sitzt. Allerdings sind die Bindungstaschen bei Trypanosoma leicht verändert.

Diese Änderung betrifft nur zwei bis drei Aminosäuren, aber sie reicht aus, dass cAMP in den Taschen keinen Platz hat – stattdessen kommen die alternativen Aktivatoren zum Zug.

Mit den alternativen Aktivatoren haben die Wissenschaftler wertvolle Werkzeuge gefunden, um die Funktion der Proteinkinase A bei Erregern aus der Gruppe der Kinetoplastiden aufzuklären und ihre Zielmoleküle zu bestimmen.

Zudem sind ihre Ergebnisse auch für die Entwicklung neuer therapeutischer Wirkstoffe interessant. Mit entsprechender Modifikation, könnte der Parasiten-spezifische Aktivator möglicherweise zur Hemmung der Erreger-Kinase eingesetzt werden, ohne das entsprechende Protein des Säugerwirts zu treffen.

Publikation

Nucleoside analogue activators of cyclic AMP-independent protein kinase A of Trypanosoma
Sabine Bachmaier, Yuri Volpato Santos, Susanne Kramer, George Boniface Githure, Thomas Klöckner, Julia Pepperl, Cordula Baums, Robin Schenk, Frank Schwede, Hans-Gottfried Genieser, Jean-William Dupuy, Ignasi Forné, Axel Imhof, Jerôme Basquin, Esben Lorentzen & Michael Boshart
Nature Communications 2019



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