Heidelberger Forscher untersuchen zelltoxische Wirkung des Ebola-Virus

(13.07.2015) Könnten cholesterin-senkende Medikamente bei der akuten Ebola-Behandlung helfen?

Bei grundlegenden Forschungen im Bereich der Membran-Biochemie haben Wissenschaftler der Universität Heidelberg neue Erkenntnisse zur zelltoxischen Wirkung des Ebola-Virus gewonnen.

Mit biochemischen und zellbiologischen Methoden ist es ihnen gelungen, molekulare Zusammenhänge zwischen dem Ebola-Glykoprotein und dessen Rolle in der Vermittlung von Zelltoxizität zu klären. Das Team um Prof. Dr. Felix Wieland am Biochemie-Zentrum (BZH) entdeckte hierbei, dass das Virus-Glykoprotein mit zellulärem Cholesterin interagiert.

Daher wurden in den Untersuchungen bestimmte cholesterin-senkende Wirkstoffe eingesetzt. Nach Angaben der Forscher gelang es auf diese Weise, die Zellschädigung unter Zellkulturbedingungen zu unterdrücken. Diese Forschungsergebnisse bieten möglicherweise neue Ansatzpunkte für eine akute Behandlung der Ebola-Virusinfektion.

Sie wurden in „Nature Communications“ veröffentlicht.

Seit 2014 erlebt Westafrika den größten Ebola-Ausbruch der Geschichte. Die Infektionskrankheit, das Ebola-Fieber, hat nach Expertenangaben bis heute mehr als 11.000 Todesopfer gefordert. Die hohe Pathogenität des fadenförmigen Ebola-Virus ist die Folge zahlreicher molekularer Wechselwirkungen zwischen Wirt und Virus.

Im Endstadium der Erkrankung kommt es dazu, dass die innerste Zellschicht der Blutgefäße zunehmend durchlässig wird – die Zellen werden aus ihrem Verbund herausgelöst.

Der Verlust dieser sogenannten Endothelbarriere führt beim Wirtsorganismus zu massiven inneren Blutungen. Eine wichtige Rolle bei der Entstehung dieser Hämorrhagie spielt das einzige Hüllprotein des Virus, das Glykoprotein (GP).

Es dient dem Virus zudem auch zum Eintritt in die Wirtszelle und anschließender Beeinflussung zahlreicher zellulärer Funktionen. Das Glykoprotein besteht aus zwei Untereinheiten, die GP1 und GP2 genannt werden. Bislang wurden zellschädigende Wirkungen lediglich der GP1-Untereinheit zugeordnet, wie Moritz Hacke erläutert, der im Team von Prof. Wieland forscht und Erstautor der Studie ist.

Die Heidelberger Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass bereits allein die membrangebundene Untereinheit GP2 für das Auftreten der Zelltoxizität ausreicht. GP2 bewirkt, dass sich zelluläre Verbände auflösen, und ist damit im Falle der Infektion möglicherweise am Verlust der Endothelbarriere des Wirtes beteiligt.

Zudem löst sie eine massive Bildung von Filamenten – dies sind dünne, fadenförmige Zellstrukturen – an der Zellmembran der infizierten Zelle aus. Dies deutet den Autoren zufolge darauf hin, dass die Untereinheit GP2 am Zusammenbau der Virusmembran beteiligt ist.

Wie die Forscher in ihren Untersuchungen am Biochemie-Zentrum außerdem herausgefunden haben, verfügt das Ebola-Glykoprotein über ein ungewöhnliches Aminosäure-Motiv, und zwar in seinem sogenannten Membran-Anker.

Dieser Anker besteht aus einer bestimmten Abfolge von Aminosäuren und ist für die Lokalisation des Proteins in der Plasmamembran zuständig. Das besondere Aminosäure-Motiv, das die Heidelberger Forscher im Membran-Anker entdeckt haben, ermöglicht spezifische Interaktionen des Virus-Glykoproteins mit dem Membranlipid Cholesterin im Wirtsorganismus.

„Unsere Erkenntnisse lassen darauf schließen, dass sowohl die Zelltoxizität des Ebola-Glykoproteins als auch die Filamentbildung an der Wirts-Plasmamembran anhand des Cholesteringehaltes der Zelle reguliert werden könnten“, so Dr. Andreas Ernst vom BZH, der korrespondierender Autor der Studie ist.

Die Heidelberger Forscher haben daher in ihren Untersuchungen lipidsenkende Mittel eingesetzt, unter anderem einen bestimmten Cholesterinsenker. Dies führte nach Angaben der Autoren im Zellkultur-Modell zur Reduktion des zellulären Cholesterins und schließlich zur Unterdrückung des Zell-ablösenden Effektes, der durch das Glykoprotein des Ebola-Virus hervorgerufen wird.

„Sollte sich dieser schützende Effekt auch im Organismus bewahrheiten, könnten cholesterin-senkende Medikamente möglicherweise ein hohes Potential für die akute Behandlung einer Ebola-Virusinfektion haben. Deshalb sollen diese biochemisch grundlegenden Beobachtungen in weiteren Studien überprüft werden“, betont Prof. Wieland.

Publikation

Moritz Hacke, Patrik Björkholm, Andrea Hellwig, Patricia Himmels, Carmen Ruiz de Almodóvar, Britta Brügger, Felix Wieland, and Andreas M. Ernst : Inhibition of Ebola virus glycoprotein-mediated cytotoxicity by targeting its transmembrane domain and cholesterol. Nature Communications (9 July 2015), doi: 10.1038/ncomms8688



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